根据约翰霍普金斯大学的最新统计，目前全球新冠肺炎感染人数超过4100万。因为种种原因，新冠现在成了美国第三大致死因素，仅次于心脏病和癌症。疫苗和疗法的研发已经成为当务之急。
可是，现在还没有出现针对新冠的有效疗法。根据世界卫生组织（WHO）在今年10月披露的 Solidarity 全球性大型临床试验报告，羟氯喹、HIV药物洛匹那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦+瑞德西韦以及洛匹那韦/利托那韦+β干扰素对治疗新冠肺炎基本无效。
就在这样的背景下，最近一位14岁的中学生找到了有望对付新冠的特殊分子，并赢得了一项科学大奖。
这个14岁的少女叫做 Anika Chebrolu，她来自德州，她的科学项目获得了探索频道和3M联办的青年科学家挑战（3M Young Scientist Challenge），并赢取了2.5万美金的奖金。她的项目也在社交媒体上引起了热议，获得了包括CNN 在内的众多媒体的报道。
她获奖后，印度驻美大使馆还专门发推祝贺。
Anika 的这项研究缘起于中学时学校的一个科学作业。当时，在查询关于1918年的西班牙流感的资料时，她了解到西班牙流感病毒感染了全球约三分之一的人口，也就是5亿人。这个数字令她感到十分震惊。
1918年美国堪萨斯州莱利堡的临时医院。图片来源：Associated Press
在进一步的检索后她得知，即使有了先进的医疗手段，美国目前每年依然有6万人死于流感。而她自己也曾患上流感，这些经历促使她寻找能够打败流感的药物。Anika 在8年级（相当于我国初二）的时候向大赛组委会递交了自己的项目，并最终找到了一个潜在的药物分子。而在今年初的新冠流行开始后，她把研究课题转向了新冠病毒。
不过，她并没有钻入实验室，而是采用了 in silico 的研究方法。
这种方法和过去的生物医学研究不同。对医学研究有所了解的人知道，在活体内研究叫做 in vivo，在玻璃试管里研究叫做 in vitro。而 in silico 是指在硅芯片里做研究，也就是借助计算机进行研究的意思。
简单来说，这个方法就是通过计算机的辅助，从数万待选的分子中找到能和病毒结合的分子。
因为发现了 DNA 的结构而获得诺奖的克里克曾说：”If you want to understand function, study structure.”（想要知道分子功能，就要去研究它的结构。）
要知道一个药物有没有用，其实就要看它是否能和生物分子发生作用。就像正确的钥匙能插入锁里一样，如果一种药物分子有用，它就可以和生物分子紧密结合在一起，这就叫做分子对接（molecular docking）。
分子对接：受体（左）和配体（中）结合（右）
就拿新冠病毒（SARS-CoV-2）来说，新冠病毒表面有一种刺突蛋白，刺突蛋白是新冠病毒入侵人体细胞的武器。
新冠病毒表面的刺突蛋白S protein
如果能用什么药物分子锁住这个武器，和它发生分子对接，那么新冠病毒就无法进入人体细胞，它的感染能力就会下降。Anika 的目标就是找到一个能够和新冠病毒刺突蛋白结合的分子，使其无法感染人体细胞。
确实，以前人类在寻找药物的时候是通过大量的实验，费时费力。但是现在利用性能强大的计算机，科学家们可以在电脑前研究分子对接，试错过程就得到了极大的简化。
那么，怎样用计算机找到能和新冠病毒对接的药物呢？
这主要是看药物和新冠病毒表面刺突蛋白的亲和力。
一般来说，药物和生物分子之间是否能形成分子对接是用结合亲和力来表示的。结合亲和力可以用热力学中的自由能来计算，计算公式放在这里大家感受一下：
结合亲和力和气体常数R、绝对温度T有关。
在化学上，自由能越低，反应就越有可能发生。也就是说，结合自由能越低，钥匙和锁就越容易卡在一起，药物就越有效。
一般来说药物的结合亲和力在-8.28 kcal/mol 到-12.43 kcal/mol之间。显然，结合亲和力靠近左区间的药物是很理想的。
筛选药物，就是要找到结合亲和力靠近左区间的分子。不过，结合亲和力的计算过程相当复杂。
就这么说吧，在微观上，分子之间的作用力有范德华力、库仑力、π–π 作用（两个碳环原子团间的作用），阳离子–π 作用（一个碳环和一个阳离子之间的作用），以及熵的变化等。这个列表并不完整，但是通过列表中项目的数量你可以知道分子之间的相互作用是多么繁复了。
壁虎爬墙是因为范德华力 图片来源：stanford university
因为这些复杂的作用力，生物分子和药物分子并不会像锁和钥匙那样紧密地卡在一起不再相对移动，而会不停地变换体位。所以在计算结合亲和力时，就要考虑两个分子的各种不同体位（构型），计算量很大，这也是为什么 Anika 采用的 in silico 是一种依赖计算能力的新的研究方法。
当然，药物不仅要有较好的结合亲和力，还要对人体无毒。我们来看看 Anika 具体是怎么筛选的。
首先，要找到新冠病毒刺突蛋白上最容易结合的位点。为此，Anika 从专门收录蛋白质及核酸的三维结构的蛋白质数据库 (Protein Data Bank)中，找到了最适合的位点。
分子对接示意图
接下来，她从一个包含6.98亿个分子的数据库中进行海选，构造所有备选药物分子的三维图像，然后筛选出其中具有药用潜能的分子。
怎么找到有药用潜能的分子呢？Anika 采用了里宾斯基五规则（Lipinski’s rule of 5）。
里宾斯基五规则是辉瑞的化学家 Christopher A Lipinski 在1997年提出的筛选类药分子的五条基本法则，包括分子量小于500道尔顿等。这五条规则能确保药物具有良好吸收性和生物利用度。
Anika 用里宾斯基五规则筛出来的分子还有成千上万个。现在，就要研究这些分子和新冠病毒刺突蛋白的分子对接情况了。
在这一步，Anika 采用的工具是 CLC drug discovery workbench 软件。这是一个可视化的软件，用这个软件可以找到药物和生物分子结合的位点，也可以针对某个位点，对不同分子的结合亲和力进行分析。通过这一步的筛选，候选名单越来越短了。
CLC drug discovery workbench 软件可以对结合位点进行可视化分析。
接下来，要对这些具有良好结合亲和力的药物分子进行 ADMET 分析。
ADMET是Absorption（吸收）、Distribution（分布）、Metabolism（代谢）、Excretion （排出）和 Toxicity（毒性）这几个单词的缩写。也就是说，这一步是分析候选药物的人体吸收情况和毒性。
能通过这一步检验的分子就更少了。在最后阶段要做的是计算进入“决赛”阶段的候选分子的结合自由能。
最终，Anika 找到了一个结合自由能很低，而且通过了上述层层考验的分子（它是(5E)-1-(3-fluorophenyl)-2-sulfanylidene-5-[(thiophen-2-yl)methylidene]-1,3-diazinane-4,6-dione）。
这个可以和新冠病毒表面的刺突蛋白结合的分子有望成为治疗新冠的潜在药物。
关于自己的研究，Anika 显得很谦虚：“我的工作是沧海一粟，但是也算做了贡献。”
当然，Anika 并不是单打独斗，她得到了3M的材料化学家 Mahfuza Ali 的指导。除了 Anika，Ali 还带其他6位中学生的科研课题。Anika 说：“在花了这么多时间研究病毒、流行病和药物研发以后，一想到我正在经历现实的流行病感觉就很奇妙。”
你可能想知道这个少女是如何走上了科研道路的。其实，Anika 的爷爷是一位化学教授，他从小鼓励 Anika 了解理科知识，比如让她学习元素周期表。因此 Anika 逐渐爱上了科学。
Anika 并不是书呆，她的课余生活也很丰富，她一直在学习印度传统婆罗多舞还有中国画。Anika 希望未来能成为一个医学研究者，她想要和科学家们一起工作，进一步推进自己的科研项目，找到治疗新冠的疗法。希望她能梦想成真。
没有发论文的压力，做出成果有奖金还能成为网红，做科研果然还是要回中学啊。
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来源：澎湃新闻
